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化学療法は、切除不能な進行大腸癌に対する第一選択の治療法である。化学療法は一時的に腫瘍を縮小させ、癌の進行を遅らせて生存期間を延長する。いっぽう、癌の再発を予防するためにも実施される。すなわち、補助化学療法(adjuvant)として外科手術の後に実施されたり、術前化学療法(neo-adjuvant)として手術前に実施される。 現在大腸癌に対して使用される代表的な薬剤は、フルオロウラシル、ホリナート（日本国内ではレボリナート）、イリノテカン、オキサリプラチン、テガフール・ウラシル配合剤、カペシタビン（日本国内未承認）、ベバシツマブ（日本国内未承認）、セツキシマブ（日本国内未承認）などである。日本ではティーエスワン®も頻用される。切除不能大腸癌の化学療法はかつて5-FU/ロイコボリン療法が標準とされていたが、イリノテカンおよびオキサリプラチンの登場により状況は大きく変化した。これら薬剤の併用（FOLFOX、FOLFIRI）により20ヶ月を超える生存期間中央値が報告されるなど、治療成績は飛躍的に向上している。2006年現在、欧米ではさらにベバシツマブなどを加えたレジメンが標準療法とみなされており、日本でも承認へ向けて臨床試験が進行中である。

治療方針は癌の病期によって変わってくる。早期大腸癌の(浸潤がわずかな)場合は根治可能である。しかし発見時の病期が後期であるならば(遠隔転移がある場合)根治の見込みは少なくなる。肝臓への転移等については原発巣が根治できる場合に肝臓の合併切除も行われ治療成績も比較的良い。外科療法が第一選択で、化学療法、放射線療法が個々の患者の病期や医学的な諸要因により併せて実施される。
外科療法は、癌が局在的ならば、大腸癌を根治させる最善の方法である。ごく早期の癌で、粘膜内にとどまっている場合は、内視鏡手術により切除可能である。癌が進行すると通常外科手術によって、腫瘍が存在する大腸の切除と再発の可能性を減らすために周辺のリンパ節組織の郭精が実施される。可能であれば残った腸の同士を吻合して機能形成術がほどこされる。病変が肛門に近く吻合が出来ない場合は、人工肛門が形成される。明確な遠隔転移がある場合は通常外科手術は適用にならない。腹腔鏡下大腸切除術の大腸癌への適用は痛みを伴う切開を最小限にし、術後感染のリスクを低減させる。一般的な外科手術の場合と同様であるが、大腸外科手術は稀に術後感染、膿瘍、腸管穿孔あるいは腸閉塞を引き起こすことがある。